北京一般好点的治疗白癜风多少钱 http://baidianfeng.39.net/a_bdfzyyq/150901/4689217.html心血管疾病的精准医疗时代已经到来？
作者：惠汝太宋雷胡盛寿
文章来源：中华心血管病杂志,,45(6)
科技界与医疗界经过50多年来的努力，为很多心血管疾病患者带来了希望，特别是单基因心血管疾病，有望精准预测、精准诊断、靶向治疗。
一、精准医疗之争
通过深度理解人类基因组，已经明确了很多心血管疾病的发病机制，找出了一些心血管疾病的治疗方案及逆转方法。基于科学技术的进步，美国时任总统在年1月21日的国情咨文中，号召美国率先启动精准医疗计划。
精准医疗强调在基因组、表观基因组、蛋白组、转录组、代谢组以及微生物组、环境暴露因素、家族史等信息指导下的个体化医疗。根据个人遗传组成，并存疾病，实时(real－time)血液分析，治疗反应，提供个体化医疗方案。
但任何新生事物的问世，都要经受时间的考验，人们对新生事物的认识需要一个过程。正如年诺贝尔奖得主KaryB．Mullis发明与发表聚合酶链反应的故事一样，精准医疗的确立与推广，也会引起辩论与争议。有人认为，目前无论肿瘤还是其他疾病的精准医疗，仅仅解决了极少部分患者的需求，而且价格昂贵。精准医疗是我们美好的愿望，现阶段推广扩大了医疗的不公平，浪费了本来就紧缺的公共医疗资源。
精准医疗学界面临的挑战：如何说服医生与患者加入精准医疗事业？从哪儿开始？如何通过精准医疗增加传统医疗体系的价值？
二、心血管疾病需要精准医疗
心血管疾病的危险因素、发病机制、临床表现、预后转归极其复杂，需要精准治疗。每个人都具有独特的基因档案，加之生活习惯与环境暴露不同，没有哪一种治疗方案适合所有人。近50年来，尽管心血管疾病的研究与临床均取得了巨大成就，但心脑血管疾病患者仍很多，仍有不少人死于此类疾病。
目前心血管疾病治疗领域的最大问题是个体间的治疗效果与不良反应差异很大。只有进一步认识引起疗效差异的原因，识别出治疗过程复杂化或引起不必要风险的危险信号，采取个体化的治疗方案，才能改善疗效，避免不良反应。目前的临床治疗多依据临床指南，而指南主要是根据随机对照临床试验的结果制定的。统计试验入选患者中某一特定疾病，对某种特别治疗的平均反应，与对照组比较，差异是否具有统计学意义，以此判定疗效。
值得注意的是，随机对照临床试验显示的是平均的统计学获益，在入选的受试者中，有人获益，有的人并没有甚至可能有害。导致反应差异的原因是个体间遗传与环境因素的差异。随机对照临床试验无法考虑复杂的个体差异，据此制定的相关指南，难免不够精准。
追求医疗公平，需要对医疗技术不断地精益求精。"每一个生命都值得世界水平的呵护(Everylifedeservesaworldclasscare)"[美国克利夫兰诊所(ClevelandClinic)]。
推动精准医疗的发展进步，加拿大多伦医院医务人员展示的不断追求"更好"的精神，值得学习借鉴——"治疗今天的患儿用今天最好的方法，治疗明天的患儿用比今天更好的方法(Thesickchildrentodayshouldbetreatedwiththebestavailabletreatmenttoday，andthesickchildrentomorrowshouldbetreatedwiththetreatmentbetterthanthebesttoday)"(加拿大多伦医院)。医院表明了自己的态度。
医疗差错呼唤精准医疗。医疗行业像航空业一样，是出不起差错的行业。任何失误付出的不仅仅是经济损失，而且是健康或生命的代价。但是，目前的医疗现实离我们对社会的承诺相去甚远。美国报道，至少30%的医疗保健预算消耗在无效的治疗上。每年因此损失的医疗费用达亿～亿美元。只有55%的美国患者接受指南推荐的治疗，而45%的患者接受的治疗没有循证医学证据。
另有研究指出，目前给予患者的治疗30%属于过度医疗。医疗失误导致的生命损失更是触目惊心。据美国医学研究所(InstituteofMedicine，IOM)估计，医院每年医疗失误导致0例患者死亡。HealthGrades健康质量公司的研究结果显示，实际因医疗失误死亡的人数可能较IOM估计的更高。
年、年、医院医疗失误导致人死亡。年，IOM研究发现，医疗失误每年至少造成万人受到不同程度的伤害，仅次于心血管疾病和恶性肿瘤。
年至年，每年医疗失误造成25万人死亡，占美国全部死亡的9.5%。值得注意的是，77.3%的医疗失误是医务人员的无心之过。因此，严酷的现实要求我们的治疗更加精准。
三、心血管疾病精准医疗现状
哪些心血管疾病可以进行精准医疗？心血管精准医疗从何处入手？最成功且没有争议的是多种单基因心血管疾病，其中多种已经找到致病基因。估计单基因心血管疾病的患病率约为1%(不包括单基因高血压)，中国至少有万单基因心血管疾病患者。
由于致病基因外显率与表达性的差异，单基因疾病也存在遗传与临床异质性，即相同的基因突变导致不同的临床表现，不同的致病基因可以导致相似的临床表现(拟表型)。
可根据基因检查，找出致病基因，鉴别拟表型，做出胎前诊断，临床前诊断，病因治疗，选择性生育(防止疾病传给后代)，但是基因检查的阳性率并非%(如肥厚型心肌病最高达70%)。
表面健康的青年人致命性心律失常、心脏性猝死的基因诊断最具临床意义。不少青年致命性心律失常患者(包括心脏停搏、心脏性猝死)心脏结构正常，基因诊断可以找到致命性心律失常的致病基因。
心脏性猝死的主要原因与构成比为成年人冠心病占75%(日本报道占50%～60%)、瓣膜性心脏病占1%～5%、遗传性心律失常占1%～2%[日本报道占10%，包括长QT综合征(LQTS)、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速、早复极综合征]。10%～15%的心脏性猝死(日本占30%～35%)由心肌疾病所致。
中国每年心脏性猝死的患者约54.4万(30岁以上，其中冠心病占80%)。相当一部分心脏性猝死患者，无明显的心脏结构异常，只有基因检查可以发现部分患者的遗传病因。短QT综合征：已发现致病基因5个，患病率不清楚。18%的患者发生房颤，33%发生心脏性猝死。
Brugada综合征：已发现致病基因23个，仅SCN5A确定。患病率0.%～1%，全国预计9万患者。心脏性猝死率(7.7～10.2)%/年。激发因素常见发烧及使用钠通道阻滞剂。有效治疗包括植入植入型心律转复除颤器(ICD)，急性心律失常可以采用异丙肾、奎尼丁治疗。
儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速：已发现致病基因5个，活动或兴奋性猝死。早复极综合征：已发现致病基因6个，患病率1%～13%，中国患者万。
特别以LQTS为例，阐述精准医疗的魅力所在。目前已经发现导致LQTS的致病基因15个。90%的LQTS患者由3个基因即KCNQ1(导致LQT1)、KCNH2(导致LQT2)、SCN5A(导致LQT3)突变所致。LQTS的人群患病率为1/(～)，估计中国有68万患者。
基因检查阳性率40%(外显率20%～%)。约6%的正常人隐藏着这3个导致LQT的主要致病基因改变蛋白的错义突变，这些人没有晕厥，没有猝死家族史，全外显子测序后意外发现致病基因突变，造成临床诊断困难。
(1)基因诊断发现无临床表型的隐蔽型患者：据报道多达50%的LQTS患者心电图没有明显的矫正的QT间期(QTc)延长。仅凭心电图无法做出准确诊断。遗传受累而没有临床表现的患者称为静默致病基因携带者。
休息QTc正常的患者在LQT1中占36%，LQT2中占19%，LQT3中占10%。携带致病基因突变，但是休息心电图QTc正常的患者，猝死风险比不携带致病基因突变且临床无LQTS表现的正常人高10倍，基因诊断可以准确地找到此类患者，弥补了心电图诊断的不足。
(2)分子尸体解剖：青年运动员猝死，尸解心脏无异常发现，再按候选基因策略，做分子尸体解剖，发现了3个离子通道病基因突变，即KCNQ1、KCNH2和SCN5A，占青年人猝死的20%～30%。全外显子测序发现雷尼丁受体RYR2相关的儿茶酚胺敏感性室性心动过速，占青年人猝死的44%。分子尸体解剖的结果，也可用以指导家系成员筛查，确定是否携带特定的危险等位基因。
(3)根据基因型指导治疗：虽然β受体阻滞剂是先天性LQTS的主要治疗药物，但是每种LQTS亚型对其反应不同。β受体阻滞剂治疗LQTS患者随访5年心脏事件(晕厥与心脏停跳)发生率，LQT1为10%,LQT2为23%，LQT3为32%，提示β受体阻滞剂治疗对LQT1最有效，而对于LQT3疗效最差。而钠通道晚电流阻滞剂，可能对钠通道基因SCN5A突变导致的LQT3患者有效。
(4)根据基因型指导精准预防：钾通道基因KCNQ1突变所致的LQT1心脏事件多发生于运动时，很少发生于睡眠状态。而钠通道基因SCN5A突变导致的LQT3，心脏事件最常发于夜间睡眠过程中，很少发生在运动时。
(5)基因以外的相关因素：LQTS存在异质性，LQTS致病基因临床外显率平均为40%，范围为25%～%。QTcms是临床事件的独立预测因素。另外年龄也是影响LQTS发生心律失常事件的重要因素，婴儿期即出现第一次事件，未来心律失常风险非常高。
单基因高血压病的精准诊断与靶向治疗。与高血压相关的基因已经找到个，据此开发出13种降压药。25种类型的单基因高血压，已经克隆到51个致病基因，可以进行基因诊断与靶向治疗。特别是顽固性高血压，其中隐藏的单基因高血压患者比率更高，应注意筛查这个群体的高血压致病基因。30%～40%的嗜铬细胞瘤由基因突变所致，此类患者即使手术切除嗜铬细胞瘤，也要终生随访，其复发风险一直存在。
已发现至少43个致病基因与肥厚型心肌病有关，可解释50%(散发病例)和70%(家系)患者的病因。且基因突变数量与不良心血管事件相关。有25%～30%的扩张型心肌病患者可找到致病基因，另外右心室致心律失常心肌病、左心室致密化不全均在致病基因方面有所斩获。
总之，单基因心血管疾病具有精准医疗的优势。
首先，可以早期发现，在未出现临床表型之前就可确诊，有利于及早采取预防措施。
第二，可根据基因型进行精准治疗与精准预防。如任何LQTS亚型患者，即使平时无心电图QTc延长，均禁忌使用延长QT间期的药物。
第三，筛查家系成员，未携带致病基因者可正常生活与生育，而对于携带致病基因者则可及早采取预防措施。
最后，可进行选择性生育，使遗传受累家族成员不再生育携带致病基因的后代。
四、药物遗传学与药物基因组学预测药物疗效与不良反应
药物遗传学与药物基因组学指导的个体化治疗，是肿瘤精准医疗应用于临床实践的范例。已经接受药物基因组指导的心血管疾病治疗的药物包括他汀类、抗血小板药、抗凝药、降压药、降胆固醇药、治疗心衰的药物及抗栓药。近年美国食品和药品监督管理局(FDA)已经要求将至少6种心血管常用药物附加基因信息。
该领域充满希望、极具吸引力，但尚不成熟。在心血管疾病领域，尚缺乏前瞻性研究结果支持基因型指导用药优于传统用药。即根据年龄、性别、并存疾病以及肝肾功能等选择药物种类及剂量。基因型指导抗凝药使用是一经典案例，根据患者的基因型决定华法林的剂量，但也有研究提示基因型指导下的华法林治疗其疗效并不优于传统方法。
期待最大华法林剂量的药物基因组试验结果(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT06733)。年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)心血管疾病风险预防指南中，提倡按患者基因型进行他汀治疗，以减少不良反应，但仍有争议。药物基因组学指导心血管疾病用药转变为临床常规尚需时日。
PCSK9功能获得性突变是家族性高胆固醇血症的原因之一，人群研究发现功能丧失性突变与低密度脂蛋白胆固醇和低冠心病风险相关(保护作用)，基于这些发现开发出PCSK9抑制剂，用以预防动脉硬化。
（未完待续）
参考文献
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