年10月26日，新芽基因首席科学顾问、西湖大学常兴教授团队在Circulation期刊（IF：29.）上发表了题为“TherapeuticExonSkippingviaaCRISPR-guidedCytidineDeaminaseRescuesDystrophicCardiomyopathyInVivo”的文章。该文章首次在全新的小鼠DmdE4模型上复现了人类杜氏肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）患者的扩张性心肌病和心脏纤维化等心脏异常表型。利用DmdE4小鼠模型，一次性全身注射靶向性胞嘧啶脱氨酶介导的碱基编辑器（TargetedAIDinducedMutagenesis，TAM）），使DmdE4小鼠心脏的肌营养不良蛋白（Dystrophin）恢复了90%的表达，且心肌和骨骼肌功能明显改善，DmdE4小鼠的生存期显著延长。
Dystrophin蛋白的缺失是导致DMD疾病发生的根本原因，DMD患者表现为进行性的心肌和骨骼肌的退化，在青少年或成人时致死率显著提升。虽然在近些年来，心衰已经上升为DMD病人的首要致死原因，然而现在并没有有效的治疗手段，部分原因也是因为没有合适的疾病模型。
常兴教授团队首先通过心脏超声、microCT、肌力测试和组织学等方法验证了在DMD基因4号外显子中4个碱基缺失导致移码突变的DmdE4小鼠模型表现出心肌和骨骼肌功能缺陷。新生3天的DmdE4小鼠注射靶向DMD基因4号外显子的AAV9-sgRNA和优化后的AAV9-CRISPR/Cas9-AID（eTAM）2个月后，肌酸激酶（creatinekinase，CK）水平明显降低，且肌肉张力得到明显改善，而心脏纤维化明显降低（图1）。
图1
通过生物学分析，发现DmdE4小鼠心脏的Dystrophin蛋白在mRNA水平实现了明显的外显子跳跃（图2）。
图2.
在心脏组织的蛋白水平上，DmdE4小鼠治疗后的Dystrophin蛋白恢复可高达90%（图3）。
图3.
通过免疫荧光试验，再次证实了eTAM治疗后DmdE4小鼠心脏的Dystrophin的表达，并与维持肌细胞膜稳定的Dystrophin相关蛋白质复合物（Dystrophinassociatedprotein